شاهزاده رضا پهلوی در گفت‌وگو با نشریه آلمانی اشپیگل با اشاره به خیزش‌های اخیر در ایران علیه جمهوری اسلامی گفت خواهان انقلاب است و مردم ایران می‌دانند که اگر «از شر این رژیم خلاص نشویم، کشور محکوم به فناست».
شاهزاده پهلوی در این گفت‌وگو به سوال‌های متعدد خبرنگار اشپیگل درباره موضوعاتی چون درخواست برای تروریستی خواندن سپاه پاسداران تا موضعش درباره ساواک و سیاست های پدرش پاسخ داد.
او درباره ضرورت تغییر رژیم کنونی ایران گفت: «قیام اخیر یک انقلاب بود. یک واکنش اصیل در برابر ظلم بود.»
در پی جان باختن مهسا ژینا امینی در بازداشت گشت ارشاد در شهریور ۱۴۰۱، موجی از اعتراضات سراسری در ایران به راه افتاد که فورا تبدیل به خیزشی علیه جمهوری اسلامی شد.
حکومت در واکنش به این خیزش، دست به سرکوب گسترده زد و بر اساس آمار سازمان‌های حقوق بشری، بیش از ۵۰۰ نفر در این سرکوب‌ها به دست نیروهای امنیتی کشته شدند.
شاهزاده پهلوی درباره این خیزش افزود: «تظاهرات‌کنندگان شعار مرگ بر دیکتاتور سر دادند. علی خامنه‌ای که به عنوان رهبر انقلاب نماینده این نظام است، حداقل از سوی ۸۰ درصد جامعه ایران طرد شده است. رژیم با همه ابزارهای سرکوب که در اختیار دارد این قیام را در هم شکست.»
فرزند شاه فقید ایران تاکید کرد رژیم جمهوری اسلامی «بسیار ضعیف‌تر از همیشه» است و دچار اختلاف شده و «بخشی از ارتش و شبه نظامیان ( بسیجیان) ابراز نگرانی می‌کنند که در صورت تشدید تنش، اولین قربانیان حملات انتقامی خواهند بود. در حال حاضر ریزش‌هایی وجود دارد».
در جریان خیزش سراسری ۱۴۰۱، میرحسین موسوی، از رهبران اعتراض‌ها به نتیجه اعلام شده در انتخابات ریاست جمهوری سال ۱۳۸۸ در ایران، موسوم به جنبش سبز هم در بیانیه‌ای از حصر خانگی، از نیروهای مسلح خواست در جریان خیزش مردم ایران، «در سمت حقیقت و ملت» بایستند.
در اسفند ۱۴۰۱ هم یک سند محرمانه از نشست مقامات ارشدجمهوری اسلامی که به دست ایران اینترنشنال رسیده بود، نشان می‌داد که مقامات بلندپایه عمیقا نگران ریزش و نافرمانی نیروهای نظامی از سرکوب مردم ایران در جریان اعتراضات سراسری، پس از کشته شدن مهسا ژینا امینی بودند.
اشپگل درباره شاهزاده رضا پهلوی نوشت: «بزرگ‌ترین فرزند پادشاه سابق ویژگی‌های پدرش را دارد، اما با این حال او نرم‌تر و میانه‌رو تر از پدرش به نظر می‌رسد.»
شاهزاده پهلوی در پاسخ به سوال این نشریه آلمانی درباره عملکرد ساواک با تاکید بر این که «نارسایی‌هایی» در حکومت پیشین ایران وجود داشت، گفت: «این نقد بجایی است. من به این موضوعات در کتاب‌هایم آشکارا اشاره می‌کنم. با این حال، اغراق نامتناسبی در حقایق، به‌ویژه توسط اسلام‌گرایان تندرو و مارکسیست‌ها نیز وجود داشته است. آنها علاقه داشتند حکومت را که عمدتا طرفدار غرب و ناسازگار با ایدئولوژی آنها بود، تحقیر کنند.»
او خواستار آن شد که در این باره مورخان تحقیق کنند.
شاهزاده پهلوی در قسمت دیگری از این مصاحبه، به نقش خود در دوران گذار از جمهوری اسلامی اشاره کرد و گفت: «برای به حداکثر رساندن شانس موفقیت یک انقلاب، ما باید تا حد امکان فرصت آشتی را برای همه فراهم کنیم. البته برخی باید پاسخگوی اعمال خود باشند.»
او تاکید کرد معتقد است باید چرخه انتقام و تلافی متوقف شود و این چیزی است که مخالفان را از رژیم جمهوری اسلامی متمایز می‌کند.
شاهزاده پهلوی درباره تحریم سپاه نیز گفت: «دولت‌های خارجی باید با تحریم‌های بیشتر، به‌ویژه سپاه پاسداران، فشار بر رژیم را افزایش دهند. چه گزینه‌های دیگری در برابر مافیای فاسدی دارید که می‌خواهد خود را به سلاح‌های هسته‌ای مسلح کند در حالی که دیپلماسی کار نمی‌کند و شما می خواهید از درگیری نظامی جلوگیری کنید؟»
او درباره نوع نظام سیاسی آینده ایران نیز گفت ایرانیان باید در انتخاب شکل بعدی حکومت - خواه پادشاهی پارلمانی یا جمهوری - آزاد باشند و از طریق صندوق رای تصمیم‌گیری خواهد شد.
پیشتر شاهزاده رضا پهلوی در نشستی در لندن خطاب به جامعه بین‌المللی اعلام کرد اگر دیپلماسی در حل بحران کنونی منطقه شکست خورده، تنها راه ممکن حمایت از مردم ایران است.
او روز شنبه ۲۲ اردیبهشت در نشست «ایران آینده، چالش‌ها و راهکارها»، درباره اپوزیسیون جمهوری اسلامی افزود دو بخش افراطی راست و چپ مانع اتحاد در نیروهای مخالف جمهوری اسلامی هستند.
پس از آغاز خیزش سراسری علیه جمهوری اسلامی، شورای هم‌بستگی برای دموکراسی و آزادی در ایران در روز ۲۱ بهمن ۱۴۰۱ اولین نشست خود را در دانشگاه جرج‌تاون در واشینگتن دی‌سی برگزار کرد.
این شورا که شاهزاده رضا پهلوی، حامد اسماعیلیون، شیرین عبادی، عبدالله مهتدی، مسیح علی‌نژاد و نازنین بنیادی اعضایش بودند، روز ۱۹ اسفند ۱۴۰۱ «منشور هم‌بستگی و سازماندهی برای آزادی» خود را به نام «مهسا» منتشر کرد.
این شورا پس از مدتی به دلیل خروج برخی اعضایش به کار خود پایان داد.